2021年11月16日，中国农业大学生物学院邢怡明团队在Cell Death and Disease上在线发表了题为“TMEM116 is required for lung cancer cell motility and metastasis through PDK1 signaling pathway”的研究论文。

跨膜蛋白（TMEM）是一种跨越细胞质膜的蛋白家族，允许细胞-细胞和细胞-环境之间的联系。沟通。 在多种癌症中已经观察到TMEMs的失调。 然而，人们对TMEM116在癌症中的作用知之甚少。发展。 在这项研究中，邢怡明团队证明了TMEM116在非小细胞肺癌（NSCLC）组织中的高表达和细胞系。 TMEM116的失活降低了人癌细胞的增殖、迁移和侵袭性，并抑制了A549诱导肿瘤在小鼠肺部转移。 此外，TMEM116的缺乏抑制了PDK1-AKT-FOXO3A信号传导途径。导致TAp63的积累，而PDK1的激活在很大程度上逆转了TMEM116缺陷诱发的癌症缺陷。细胞的运动性、迁移性和侵入性。综上所述，这些结果表明TMEM116是癌症转移中致癌信号的关键整合因子。

TMEM116是TMEM蛋白家族的一个成员，功能未知。在小鼠肺胚发育过程中，TMEM116的表达自E16.5以来显著增加，并在出生后阶段一直保持在高水平，E14.5肺中几乎检测不到表达，          

在之前的研究中，有报道称一些TMEM家族成员在癌症中表达上调或下调。为了研究TMEM116在肺癌中的表达是否发生改变，通过检测其在非小细胞肺癌(NSCLC)两种主要亚型，肺腺癌(LUAD)和肺鳞状细胞癌(LUSC)中的表达。本文发现TMEM116的表达在LUAD和LUSC肺的肿瘤区域均被强烈激活。有趣的是，肿瘤区域的TMEM116阳性细胞并没有被气道上皮细胞标记物(CC10和β-微管in)或间充质细胞标记物(α-SMA)标记。而在非肿瘤区域，TMEM116在气道和肺泡上皮细胞中表达。结果证实，TMEM116在人癌细胞系A549和H1299中与非肿瘤性人支气管上皮细胞系16HBE相比高表达。

为了研究TMEM116在肺肿瘤发生中的作用，本文在人肺癌细胞系A549中设计了靶向TMEM116的sgRNA。根据DNA测序结果，选择了两个TMEM116突变细胞系(命名为TMEM116KD-1和TMEM116KD-2，为未来的实验做准备。这些突变细胞系中TMEM116的表达水平显著降低，因此，我们检测了TMEM116缺失对TMEM116下调(TMEM116KD)TMEM116细胞形态、细胞迁移和侵袭的影响。培养2周后，TMEM116KD细胞形成的菌落少致密，边缘清晰，而对照A549细胞形成更多菌落，呈散在生长的梭形细胞形态。CCK8检测结果显示，与对照组相比，TMEM116KD细胞的增殖和活力均下降。此外，在A549细胞中敲除TMEM116，显著抑制了细胞迁移和细胞侵袭。

p63基因是p53/p63/p73转录因子家族的一员，在鳞状上皮细胞的发育和稳态中起着关键作用。它包括两个在[42]氨基端包含TA或ΔN结构域的蛋白质亚类，本文发现TMEM116的缺失通过PDK1通路刺激TAp63的表达，进而抑制癌细胞的运动和肿瘤转移。恢复TMEM116KD细胞的生长、迁移和侵袭。然而，AKT-P的恢复是通过SC79处理只能部分逆转TMEM116KD细胞中TAp63的表达和细胞的迁移和侵袭，但不能逆转细胞的生长。其他蛋白/效应因子可能负责细胞生长中的PDK1信号转导

综上所述，本研究结果表明，TMEM116通过PDK1/AKT/FOXO3A信号通路靶向TAp63，而TAp63在癌细胞运动和肿瘤转移中至关重要。TMEM116信号通路的活性为肺癌的诊断和治疗开发新的策略提供了一个潜在的靶点。

该文章中国农业大学邢怡明教授为论文通讯作者，博士研究生张苏红、代海婷、李文雅为本文的共同第一作者。博士研究生王润铭，吴寒宇为本文的共同作者，北京解放军总医院的沈明、胡晔、谢立新博士也参与了本研究工作。该研究得到了中国国家自然科学基金（31972566）资助。感谢北京解放军总医院对本项研究提供的样品支持。